Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь
Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире является ожирение. Высокая распространенность этого заболевания обусловлена урбанизацией, снижением физической активности и доступностью калорийной пищи. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд. человек на нашей планете имеют избыточную массу тела или ожирение. Лидируют в этом отношении США, Германия и Канада. Например, в США 34% взрослого населения имеют избыточную массу тела и 27% – ожирение. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, свидетельствуют, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25% – ожирение (Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л.). С каждым годом оно все больше распространяется на молодых членов общества. Известно, что продолжительность жизни людей с ожирением сокращается в среднем на 8–10 лет. У таких пациентов возрастает риск развития целой группы заболеваний, каждое из которых может привести к летальному исходу. Это,например, артериальная гипертензия, вероятность которой на фоне ожирения выше почти в 3 раза; сахарный диабет 2 типа, возникающий у лиц с избыточной массой тела в 3 раза чаще; дислипидемия– в 2 раза чаще; некоторые виды онкологических заболеваний. Особенно опасно висцеральное, или центральное, ожирение. Независимо от массы тела, это фактор риска развития заболеваний, обусловленных эндокринно–метаболическими нарушениями, особенно СД 2 типа. Вместе с тем даже умеренное снижение массы тела (на 5–10%) позволяет существенно уменьшить клинические проявления, улучшить контроль и повысить эффективность терапии сопутствующих заболеваний. Так, на каждый килограмм снижения веса концентрация общего холестерина уменьшается на 0,05 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – на 0,02 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) – на 0,015 ммоль/л, а уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) повышается в среднем на 0,009 моль/л.
В связи с этим ожирение признано ВОЗ новой неинфекционной эпидемией XXI века.
Передается ли ожирение по наследству? Можно ли справиться с ожирением с помощью диет и физкультуры или это наследственное нарушение обмена веществ? Какие методы лечения от ожирения предпочесть – диеты, физкультуру, хирургические операции или лекарства от ожирения?
Многие из нас с детства слышали: «У нас в семье тощих нет!» Если правда, что пышная фигура достается нам вместе с родительскими генами, то стоит ли пытаться избавиться от лишних килограммов или это бесполезно? Многие считают, что ожирение - результат лени и обжорства. Тучным людям советуют «меньше есть». Какова же причина ожирения: обжорство или наследственность?
Исследования показали, что рацион людей, страдающих ожирением, мало отличается от рациона людей с нормальной массой тела. Как полные, так и худые потребляют больше пищи (энергии) в выходные дни. Как среди полных, так и среди худых, встречаются люди с большим потреблением энергии (примерно одна треть). И те и другие иногда заедают стресс жирной и сладкой пищей. Нет ни одного убедительного исследования, демонстрирующего, что полные люди расходуют заметно меньше энергии, чем худые. Причину развития ожирения ученым удается определить только в 3-5 случаях из 100. Известно, что ожирение развивается при некоторых эндокринных болезнях и при поражении центральной нервной системы. В остальных 95-97 случаях из ста ожирение не связано с какой-либо конкретной причиной.
В настоящее время научный и клинический интерес гастроэнтерологов в отношении ожирения может и должен фокусироваться на таких аспектах, как роль избыточной массы тела и ожирения в развитии неалкогольной жировой болезни печени, панкреатической патологии, рака толстого кишечника и поджелудочной железы, возникновении и прогрессировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии.
Ожирение приводит к развитию многочисленных заболеваний, высокой инвалидизации и снижению общей продолжительности жизни больных. Многочисленные исследования последних лет идентифицировали ожирение, как ключевую причину развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) 2 типа и метаболического синдрома, которые относятся к наиболее значимым проблемам здравоохранения большинства стран мира.
В 1998 г. решением рабочей группы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дано определение «метаболическому синдрому Х» как комплексу метаболических и гемодинамических нарушений, основным клиническим проявлением которого является резистентность к инсулину с гиперинсулинемией, снижением толерантности к углеводам и возможным СД типа 2, дислипидемией (триглицеридемией, снижением ЛПВП), нарушением гемостаза (склонность к тромбообразованию), артериальной гипертонией, а также висцеральным ожирением. Согласно рекомендациям ВОЗ 2002 г. определены критерии МС:
• индекс массы тела (более 30 кг/м2);
• уровень триглицеридов – более 1,7
ммоль/л (более 150 мг/дл);
• содержание ЛПВП для мужчин – менее 0,9 ммоль/л (менее 35 мг/дл), для
женщин – менее 1 ммоль/л (менее 39
мг/дл);
• артериальное давление (АД) – выше
140/90 мм рт.ст.;
• микроальбуминурия.
В настоящее время пересмотрены и утверждены более жесткие критерии МС в связи с тем, что он представляет довольно сложную клиническую ситуацию, требующую немедленного врачебного вмешательства с целью предотвращения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Согласно американским критериям МС, принятым в 2003 г., диагноз «МС» ставится, если у пациента обнаруживается 3 из следующих признаков:
• абдоминальное ожирение (для мужчин – обхват талии более 102 см, для женщин – более 88);
• уровень триглицеридов – более 1,7 ммоль/л (более 150 мг/дл);
• содержание ЛПВП для мужчин – менее 1 ммоль/л (менее 40 мг/дл), для женщин – менее 1,3 ммоль/л (менее 50мг/дл);
• АД – выше 130/85 мм рт. ст.;
• показатели глюкозы натощак – 110 мг/дл;
• неалкогольный стеатогепатит -(НАСГ).
С апреля 2005 г. для диагностики МС используются новые критерии, принятые Международной диабетической ассоциацией. Они подразумевают более еще более «жесткие» показатели по ожирению и уровню гипергликемии натощак:
• абдоминальное ожирение (окружность талии – мужчины >94 см, женщины >80 см);
• триглицериды >1,7 ммоль/л (150мг/дл) ХС ЛПВП – мужчины <1,0 ммоль/л, женщины <1,2 ммоль/л;
• АД >130/85 мм рт. ст.;
• гликемия >5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ).
Экспериментальные работы позволили
обнаружить мутации генов, ответственных за нарушения поведенческих и гормонально–метаболических реакций, связанных с приемом пищи; изменения механизмов регуляции расхода энергии.
Установлены гены, кодирующие белок– лептин (регулятор аппетита), рецепторы к лептину, адренорецепторы (принимающий участие в регуляции термогенеза), фактор некроза опухоли–a (ФНО–a).
Установлено, что для поддержания постоянной массы тела в гипоталамусе вырабатывается нейропептид Y, который стимулирует поведенческие реакции, направленные на прием пищи, повышает уровень инсулина в крови путем активации системы n.vagus и секрецию кортизола.
Конечным эффектом действия нейропептида Y является накопление жировой ткани. Непременным условием развития ожирения является продолжительный, избыточный приток энергии, который возникает при употреблении пищи в количестве, превышающем ее физиологическую потребность, особенно в комбинации со снижением расхода энергии (Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л.).
Основной составляющей жировой ткани у человека являются высокоспециализированные клетки – адипоциты. Белая жировая ткань предназначена для создания запасов энергии и в основном состоит из триглицеридов, которые, в свою очередь, являются наиболее эффективной формой сохранения энергии. Известно, что сама жировая ткань, обладая эндокринной и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину: интерлейкин–6, ингибитор активатора плазминогена–1, трансформирующий ростовой фактор В, СЖК, ангиотензиноген,лептин и ФНО–a. В свою очередь, на функцию жировой ткани влияют катехоламины, кортикостероиды, инсулин.
Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована и имеет более широкую сеть капилляров. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую концентрацию a2–адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина. Гормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, выражаются в повышении уровня кортизола, тестостерона у женщин, инсулина, норадреналина и снижении уровня тестостерона у мужчин. Все указанные факторы в совокупности могут способствовать – напрямую или опосредованно – развитию инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и метаболических нарушений. Жировая ткань, наряду с другими тканями-мишенями, является инсулинозависимым органом, где инсулин снижает высвобождение СЖК и глицерина в кровоток, обеспечивает утилизацию глюкозы по пентозофосфатному пути, липогенез. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества СЖК, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. В свою очередь, через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов гиперинсулинемия усиливает периферическую инсулинорезистентность. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью.
Более того, СЖК способствуют нарушению поглощения глюкозы и ее утилизации в мышечной ткани через цикл Randle и таким образом – усилению периферической инсулинорезистентности; служат источником накопления триглицеридов и продуктов неоокислительного метаболизма СЖК в скелетных мышцах, миокарде и, соответственно, становятся причиной нарушения инсулинзависимой утилизации глюкозы в этих тканях. Показано также, что СЖК оказывают прямое токсическое воздействие на b–клетки поджелудочной железы – эффект липотоксичности, приводя к снижению их секреторной активности (Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л., 2009).
Долгое время адипоциты рассматривались как относительно инертное, статическое энергетическое депо, однако на сегодняшний день признаны активным эндокринным и паракринным органом.
Адипоциты секретируют гормоны и цитокины, которые оказывают как центральное действие на регуляцию энергетического обмена (например, лептин), так и периферические эффекты на чувствительность к инсулину или инсулинорезистентность (например, резистин, адипонектин и белок, стимулирующий ацетилирование). Кроме того, адипоциты, реагируя на поступающие нейронные гормональные сигналы (через b3–адренергичесоматолиберин,галанин, грелин,соматостатин –и обладающие анорексогенным эффектом (уменьшают потребление пищи): норадреналин (b2- рецепторы), серотонин, холецистокинин, меланоцитстимулирующий гормон, кортиколиберин, лептин, энтеростатин, тиреолиберин, глюкагон,вазопрессин,бомбезин (табл.1).
При нарушении их соотношения формируется атипичное пищевое поведение.
Рис. 1: (a) Снижение веса и (b) предупреждение развития сахарного диабета
Лептин и сигналы циркулирующих гормонов, участвуют в липогенезе,липолизе и термогенезе. Известно несколько разных гормонов, которые стимулируют липолиз, однако основным стимулятором липогенеза является инсулин. В адипоцитах инсулин повышает экспрессию переносчика Glut 4 и активность ацетил–КоА–карбоксилазы, синтазы жирных кислот и липопротеидлипазы.
Таким образом, результирующим эффектом инсулина на адипоциты является быстрый клиренс из циркуляции и депонирование глюкозы и липидов.
По современным представлениям в настоящее время известны следующие гормоны пищевого поведения – обладающие орексогенным эффектом (увеличивают потребление пищи): норадреналин (a2- рецепторы), нейропептид Y, В-эндорфин, этом гормоне появились в 1995 г.) является пептидом, состоящим из 145 аминокислотных остатков и имеющим внутримолекулярную дисульфидную связь между С-концевым остатком цистеина и цистеином в положении 117. Лептин является секретируемым продуктом ОВ-гена и продуцируется адипоцитами подкожно-жировой клетчатки, а также синтезируется в плаценте и желудке. По своей структуре он близок к первому классу цитокинов [11, 17].
Основная роль лептина – обеспечение афферентной сигнализации в ЦНС о количестве жировой ткани [41]. Лептин свободно проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оказывая свое влияние как в ЦНС, так и на периферии. Лептин находится в крови в свободной и связанной формах, играет ведущую роль в коррекции энергетического баланса организма, принимая участие в уменьшении массы тела и регуляции аппетита, ингибируя по механизму отрицательной обратной связи синтез гипоталамического нейропептида Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [11, 41].
Лептиновые рецепторы находятся в ядрах гипоталамуса, а также в периферических тканях и органах. Форма рецептора лептина принадлежит к классу цитокиновых рецепторов, отсюда понятно влияние большинства цитокинов на уровень лептина [25]
Концентрация лептина в крови находится в прямой зависимости от количества жировой ткани в организме [17].
Уровень лептина зависит от пола, возраста, состояния развития организма, как в норме, так и при патологии. При ожирении уровень плазменного лептина значительно повышается, причем у женщин гораздо выше, чем у мужчин [32]. Сравнительно низкое содержание лептина у мужчин коррелирует с циркуляцией в крови тестостерона, в то время как эстрогены осуществляют продукцию лептина у женщин. Повышение уровня циркулирующего лептина в крови стимулирует такие патологические состояния, как ожирение и гипертензию [11, 21, 32].
Большое количество исследований подтвердило предположение, что ведущей функцией лептина является предотвращение липотоксикоза в периоды переедания, т.е. эктопического отложения липидов в тканях, в норме не депонирующих жир [45,46]. Таким образом, было показано, что лептин является антистеатогенным гормоном, который регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липотоксикоза. При нарастании массы тела происходит прогрессивное повышение секреции лептина, гиперлептинемия, которая противодействует отложению триглицеридов в тканях, не адаптированных к запасанию жира.
Причины лептинорезистентности. У больных с нарушенным пищевым поведением на фоне МС вместо ожидаемого снижения уровня лептина наблюдается его повышение. Парадоксальный результат связан с развитием лептинорезистентности, среди причин которой выделяют:
– нарушение проникновения лептина через ГЭБ; – аномалию в структуре белка-носителя лептина; – аномалию гипоталамических рецепторов, чувствительных к лептину.
Ожирение у человека связано в первую очередь не с недостатком лептина, а с устойчивостью к нему. Устойчивость к эндогенному лептину наблюдается у людей, страдающих ожирением, и лептин секретируется в избытке. Таким образом, снижение массы тела должно привести к максимальному снижению заболеваемости и преждевременной смерти больных ожирением, улучшение качества их жизни является сегодня основной стратегической задачей. С медицинских позиций лечение ожирения может считаться успешным только в том случае, если оно приводит к улучшению здоровья пациента в целом. Поэтому задачей лечения ожирения должно быть не только значимое изменение антропометрических показателей, но и обязательное воздействие на имеющиеся метаболические нарушения, а также улучшение течения уже развившихся заболеваний, связанных с ожирением, и длительное удержание достигнутых результатов. Доказано, что снижение массы тела на 7-10% от исходной приводит к значимому снижению систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД),уменьшению потребности в гипотензивных препаратах. Происходят выраженные позитивные изменения показателей липидного и углеводного обмена на фоне снижения потребности в специфических фармакологических препаратах. В ряде исследований показано,что снижение массы тела на 9–10 кг способствует увеличению продолжительности жизни пациентов: снижению общей смертности на 25%, смертности от рака на 30–40%, от СД 2 типа – на 30–40% (Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. 2009).
Лечение ожирения представляется сложной задачей для всех категорий больных, однако есть такие пациенты, которым особенно сложно снизить вес по причине дополнительных сопутствующих заболева-ний (в частности, СД 2 типа). Этим больным особенно важно нормализовать вес,поскольку это облегчает управление СД 2 типа, затормаживает его прогрессию,предотвращает развитие грозных сосуди- стых осложнений. Программы снижения веса легли в основу международных рекомендаций по профилактике СД 2 типа и должны стать неотъемлемой частью управления этим заболеванием. Очевид- но, что изменение образа жизни и качества питания в сочетании с увеличением двигательной активности (т.е. создание энергетического дефицита) представляются основой лечения ожирения. Рекомендованное ВОЗ использование умеренно гипокалорийного питания, с ограничением потребления жира до 25–30% от общей суточной калорийности рациона является наиболее доказанным в плане эффективности и безопасности средством для лечения ожирения.
Однако большинству людей с ожирением соблюдение сбалансированного рационального питания и расширение физической деятельности сложно выполнять в реальной повседневной жизни, особенно на долгосрочной основе. Средством повышения эффективности немедикаментозных методов коррекции ожирения является фармакотерапия. Фармакотерапия никогда не должна рассматриваться, как монотерапия, и обязательно должна сочетаться с изменением образа жизни, быть частью комплексного управления массой тела.
Хирургическое лечение ожирения.
На протяжении последних 25-30 лет возникли методики хирургического лечения ожирения, что, по-видимому, связано с удручающими результатами консервативного лечения. В основном оперативное лечение проводится у пациентов с выраженным ожирением, которое плохо поддается обычной диетотерапии. Основные методы медицинского хирургического лечения ожирения - внутрижелудочный баллон и бандажирование желудка. В основе действия оперативных вмешательств лежит принцип создания «малого желудочка». Пища,попадая в малый «верхний» отдел желудка, благодаря наличию узкого перехода,созданного внешним бандажом, задерживается в нем, активизируя центр насыщения в коре головного мозга. Находясь в «малом желудочке» в течение длительного времени, пища помогает пациенту не испытывать чувства голода.
Установка внутрижелудочного баллона является временной процедурой. Максимальный срок его нахождения в желудке -6 месяцев. Эффект операции будет тем больше, чем более выражены пищевые нарушения. У больных с обычным питанием эффективность оперативного лечения может быть небольшой или попросту отсутствовать. После операции возможно резкое снижение массы тела. Как следствие возникают складки обвисшей кожи,от которых можно избавиться только хирургическим путем.
Лекарства от ожирения.
Пожалуй, ни при каком другом заболевании фармакотерапия сама по себе не обладает столь низкой эффективностью, и ни при каком другом заболевании именно с лекарственными формами пациенты не связывают столько надежд и ожиданий.
Препараты, снижающие аппетит (аноректики) действуют короткое время, их прием сопровождается побочными действиями.Препараты этой группы могут повышать артериальное давление и частоту сердечных сокращений, увеличивают потребность сердца в кислороде, снижают чувствительность тканей в инсулине.
Именно поэтому они противопоказаны при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, при нарушении толерантности к глюкозе и при сахарном диабете 2 типа, и осложнениях, которые наблюдаются при ожирении довольно часто.
Аноректики не ведут к стойкой нормализации пищевого поведения. При их отмене восстанавливается прежний стереотип питания, а через какое-то время и прежний вес. Большинство аноректических средств представляют собой производные мет*мфетамина.
Все препараты этой группы при длительном приеме могут вызывать привыкание и пристрастие, поэтому они сняты с продажи и запрещены в употреблении. *Информация носит ознакомительный характер в рамках исследования.